2021年子宫内膜与卵巢原发性双癌的研究进展(全文)_doc

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2021年子宫内膜与卵巢原发性双癌的研究进展(全文)

一、SEOC的病理诊断与分子诊断

1.SEOC的病理诊断

1985 年,Ulbright 和Roth[3]第1 次提出了鉴别SEOC 与子宫内膜癌伴卵巢转移的病理诊断标准;之后,Scully等[4]将其进一步完善,制定了SEOC病理诊断的8项标准:

(1)两个部位的癌灶无直接联系;

(2)通常无或仅有子宫浅肌层浸润;

(3)无淋巴脉管间隙浸润(LVSI);

(4)肿瘤主要局限于卵巢实质和子宫内膜,无卵巢表面浸润;

(5)常伴子宫内膜非典型增生;

(6)肿瘤常局限于原发部位,或仅伴微小转移;

(7)可伴卵巢型子宫内膜异位症;

(8)两处肿瘤的病理类型可相同,也可不同。

大部分SEOC可据此明确诊断,但仍有小部分病例因病灶广泛或病理特征不典型而无法确诊,尤其当两处癌灶为相同病理类型时,诊断尤为困

难,一定程度上受病理科医师的经验、取材是否准确及主观判断的影响。目前,由于国际上缺乏更为客观的诊断标准,因此,临床上仍沿用此诊断标准对SEOC进行诊断。

2.SEOC的分子诊断

鉴于SEOC传统病理诊断标准的局限性,目前,大部分的分子研究致力于探索可靠的分子检测方法来弥补传统病理诊断的不足,从而对一些疑难病例进行精确诊断。

(1)SEOC子宫与卵巢的癌灶之间的克隆相关性检测:近年来,相关的分子研究主要聚焦于阐明SEOC子宫与卵巢的癌灶之间的克隆相关性。研究发现,子宫和卵巢的癌灶中均出现线粒体DNA特异性突变,表明这两类肿瘤存在克隆相关性,提示其为转移性肿瘤,可协助鉴别SEOC 与单癌转移[5]。Anglesio等[6]通过靶向和外显子组测序也发现,符合病理诊断标准的11例SEOC患者中,有10例子宫与卵巢的癌灶之间存在克隆联系,推测这些肿瘤细胞可能未经历细胞凋亡,即从原发肿瘤组织脱离转移至卵巢组织,并受其特定微环境的制约而无法向卵巢以外的部位转移,此种限制性转移的现象称为“微环境限制”。SEOC的这种特性与卵巢癌沿体腔上皮广泛种植不同,SEOC病灶通常局限,可以通过手术完整切除,且预后较好。最近的1项研究也发现,92%(46/50)的SEOC 具有克隆相关性,其分子图谱与癌症基因组图谱(TCGA)中子宫内膜癌

的分子图谱极其相似,故认为这些SEOC实际上为转移性子宫内膜癌;然而,该研究却未能解释这部分SEOC 患者预后较转移性肿瘤好的原因[7]。

(2)其他分子诊断方法:SEOC的其他分子检测方法包括微卫星不稳定性(MSI)、基因杂合性缺失、免疫组化法以及β‐catenin、PTEN和PIK3CA基因突变筛查等,有助于协助诊断SEOC。研究显示,在SEOC 中MSI出现的概率是原发性单癌的2倍,伴随着高频率的PTEN基因和β‐catenin基因突变[8];与单发的卵巢子宫内膜样癌相比,SEOC 患者出现PTEN 蛋白缺失的概率更高(分别为29%、52%)[9]。Yang等[10]对SEOC进行全基因组测序发现,12例患者的子宫内膜和卵巢的癌灶均检测出PTEN、ARID1A、PIK3CA 和FGFR2基因突变,但这些基因在两处肿瘤中的表达并不相同,提示两处肿瘤并非是同一起源。

尽管近年来的分子研究显示,大多数SEOC具有克隆相关性,提出SEOC实际上为转移性子宫内膜癌的假说,但却未阐明此类肿瘤“限制性转移”的机制,而且也无法解释这部分SEOC患者的预后较单癌转移患者好的原因。因此,尽管分子检测对SEOC有着一定的辅助诊断价值,但需结合临床病理检查结果,避免过度诊断与治疗。

二、SEOC的临床病理特征

1. 发病较年轻,多为绝经前及未生育妇女:与原发性子宫内膜癌和原发性卵巢癌相比,SEOC患者的发病较年轻。研究显示,原发性子宫内膜癌诊断时的平均年龄为63~68岁[11],且71%发生于绝经后妇女[12];原发性卵巢癌诊断时的平均年龄为60 岁,且52%为60 岁以上的绝经后妇女[13]。然而,SEOC 发病较年轻,平均年龄为48~51 岁,且13%~21%的患者≤40岁,53%~68%为绝经前妇女,未生育妇女占30%~37%[14‐16]。因SEOC 患者有明显的临床特点,包括年龄较轻、绝经前状态及未生育等,因而有研究推测,SEOC的发生可能与体内性激素水平有关[15]。SEOC最常见的临床症状为异常子宫出血(58%

~73%),其次是腹痛、盆腔包块及腹胀等[14,16]。

2. 缺乏特异性肿瘤标志物,影像学检查可协助诊断:SEOC患者术前血清CA125水平可升高,而其他肿瘤标志物如人附睾分泌蛋白4、癌胚抗原及AFP等在研究中未见报道。研究发现,25%~73%的SEOC患者术前血清CA125水平升高,中位数为107~150 kU/L[14,16]。然而,转移性卵巢癌或转移性子宫内膜癌也可出现血清CA125 水平升高,因此,术前血清CA125 水平对于鉴别SEOC 与单癌转移缺乏特异性。

手术前的影像学检查对于SEOC的预判有一定的意义。研究显示,78%的SEOC卵巢病灶直径>5 cm[2],且SEOC的卵巢病灶显著大于子宫内膜癌转移至卵巢者(分别为13.1、5.3 cm),而CT检查有助于发

现SEOC的卵巢病灶[17]。超声检查发现,尽管SEOC与子宫内膜癌伴卵巢转移的卵巢包块通常均呈实性,但前者以单侧更多见(分别为74%、53%);而且SEOC子宫内膜病灶最大径线的中位数小于子宫内膜癌伴卵巢转移者(分别为2.9、5.2 cm)[18]。

3. 肿瘤组织分化好,子宫内膜样癌最常见:SEOC诊断时通常期别较早,多为低级别肿瘤。SEOC中,子宫内膜癌Ⅰ期占90%,G1~G2占70%~86%,81%~83%无子宫肌层浸润或仅有浅肌层浸润,深肌层浸润少见;卵巢癌Ⅰ期占73%,G1~G2 占65%~80%。SEOC 中子宫内膜样癌为最常见的病理类型,其在子宫内膜癌中的发生率为70%~90%,在卵巢癌中的发生率为44%~63%,其余病理类型为浆液性癌、透明细胞癌或混合型等,其中子宫内膜癌与卵巢癌为相同病理类型者占60%~72%[14‐16]。SEOC合并卵巢型子宫内膜异位症者占27%~37%[6,15];SEOC 有LVSI者占21%~41%,为预后不良的征象[14,16]。

三、SEOC的治疗及预后

1. 手术为首选治疗方案,术后辅助治疗值得关注:对于SEOC的治疗,缺乏统一的治疗指南。目前,国际上公认以手术治疗为主,行全面分期手术,包括子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除+大网膜切除术+腹水细胞学检查;对于子宫内膜癌侵犯子宫颈间质者行改良广泛性或广泛性子宫切除术[14,19‐20]。其手术方式的

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