2021年急性心肌梗死的分子成像研究进展(全文)_doc

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2021年急性心肌梗死的分子成像研究进展(全文)

根据世界卫生组织(WHO)的数据,心梗和中风在2016年导致1790万人死亡,占全球死亡总人数的31%,心血管疾病(CVD)成为全球人口的第一大死因。在中国,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病率在过去的20-30年间显著增加。在2016年,因ASCVD而死亡的人数有240万,其中170万病例的死因为冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD),是中国人口的第二大死因。

急性心肌梗死(AMI)主要是由于冠状动脉易损斑块的破裂、急性血栓形成导致心肌缺血坏死,因此,早期发现易损斑块并进行药物或器械等预防性治疗是预防急性心梗的关键措施。而对于已经发生急性心梗的情况下,早期筛查易重构患者并进行早期干预是治疗的关键。目前,对于冠状动脉粥样硬化斑块和心梗后心肌成像主要包括冠脉造影术、血管内超声(IVUS)、冠脉内光学相干成像(OCT)、CT、MRI、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)等,然而,这些成像手段过于单一,仅能从一个侧面体现病变情况,有时甚至难以定性和定量病变情况。

冠状动脉粥样硬化斑块的形成和心梗后心肌损伤和重构是由诸多复杂的细胞和分子信号通路介导的,而这些正是目前分子成像的靶标,使得我们可以通过PET以及结合CT或MRI,无创地进行斑块和心肌成像,让

病理过程可视化、动态化和定量化,进而深刻理解病变进展,指导临床诊断、预防和治疗,因此,对于急性心梗的诊治具有重要的临床价值。基于此,本文聚焦急性心梗前的冠脉斑块和心梗后心肌的分子成像,综述近年的新进展。

一、冠状动脉粥样硬化斑块的分子成像

冠状动脉粥样硬化斑块的形成是由内皮损伤、脂质沉积和修饰、巨噬细胞等炎症免疫细胞共同参与的复杂病理过程,因此,这一过程中的诸多分子靶点可以作为分子成像的靶标进行示踪和显像,特别是巨大的脂质核心、微钙化以及薄纤维帽斑块等易损斑块是关注的焦点。

1.低密度脂蛋白(LDL)

在动脉粥样硬化斑块形成的早期,功能失调的血管内皮细胞使得LDL 浸润并沉积于细胞外基质(ECM),被蛋白聚糖保留在ECM中的LDL易被氧化为OxLDL,因此具有免疫原性特征,使其成为易损斑块的分子成像靶标。多种示踪剂已经被开发以显示动脉斑块中的OxLDL。其中,用68Ga 标记的小鼠单克隆抗体MDA2(68Ga-MDA2)以及人源性抗体片段IK17(68Ga-IK17)能够特异性的结合OxLDL,在MRI下能够获得动脉粥样病变特异性的高质量图像,目前已在动物实验中证明。通过MRI和SPECT,脂质体与OxLDL的清道夫受体LOX-1的反应也能被可视化,从而进一步显示动脉粥样硬化病变。

2.细胞粘附分子

在冠状动脉粥样硬化斑块中,内皮细胞高表达粘附分子,包括P-选择素、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、间质细胞粘附分子-1(ICAM -1)等。其中,VCAM-1在斑块形成早期就显著上调,且主要表达在活跃的斑块表面,是斑块后续进一步发展的重要标志,这使其成为这些粘附分子中最受关注的分子靶点。早在2009年就有人发现借助示踪剂18F -4V,PET能将VCAM-1在冠状动脉中的表达可视化,帮助在病变的早期就发现和辨别易损斑块。而全氟碳化合物、氧化铁纳米颗粒等以VCAM -1为特异性靶点的示踪剂在MRI下的应用也被一一证实。2014年,用68Ga标记的烟草花叶病毒纳米颗粒(68Ga-TMV)也被证实在MRI下能特异性地显像VCAM-1,且所需的剂量更少,代谢半衰期更短,为VCAM-1的分子成像提供了另一种思路。

3.微钙化

一般认为,钙化沉积有利于斑块的稳定,但微钙化却并不如此,近年的数据表明微钙化与易损斑块的形成显著相关,且可能直接导致斑块的不稳定和破裂发生。18F-氟化物对冠状动脉粥样硬化斑块内的微钙化沉积物有着高亲和力和高特异性,这意味着在分子成像中,它可以不受背景干扰地显示斑块中微钙化程度。临床研究发现,在PET/CT下斑块的微钙化

程度能够被可视化,随访研究表明,对18F-氟化物高摄取率的斑块具有更高的破裂风险。

二、急性心梗后心肌的分子成像

AMI发生后的1-2小时内即会发生心肌凋亡坏死、炎症细胞如中性粒细胞、单核巨噬细胞浸润并吞噬坏死组织,并分泌多种炎症细胞因子。由坏死组织和炎症细胞组成的脆弱心肌容易受到室壁应力的影响,从而导致梗死区域扩张,导致左心室(LV)重构。其中,参与这一病理过程的细胞或分子均可能成为分子成像靶标进行分子显像。

1.巨噬细胞

梗死后心肌的良好愈合需要巨噬细胞的活化处于一种微妙的平衡状态,过多或过少的巨噬细胞都会使梗死区域进一步扩大,进而发展到左心室扩张甚至心力衰竭。巨噬细胞在心梗区域浸润积累的高峰发生在心梗后第五天,实验表明,巨噬细胞对18F-FDG有着高摄取率,在PET下显示高信号。然而,18F-FDG的应用存在局限性,正常的心肌细胞对18F -FDG的摄取率同样很高,梗死灶中残存的存活心肌细胞可能影响对巨噬细胞活性的判断。为此,既往研究应用肝素和/或禁食的小鼠在清醒状态下注射18F-FDG能够有效的抑制活性心肌细胞对18F-FDG的摄取,从而提高巨噬细胞的PET显像特异性。此外,对巨噬细胞有高特异性,且能

在PET下成像的示踪剂还有68Ga-DOTATATE,一项临床试验证实68Ga -DOTATATE对梗死区域内巨噬细胞的分子显像优于18F-FDG。

PET对心梗后梗死区域巨噬细胞的分子成像也可以通过11C-蛋氨酸实现。11C-蛋氨酸不仅不被健康的心肌细胞摄取,具有促炎作用的

M1巨噬细胞对其的摄取能力也远高于抗炎M2巨噬细胞亚型。在心梗小鼠中,PET显像11C-蛋氨酸在梗死区域积累的高峰在AMI后第3天,早于非缺血心肌以及健康小鼠,与巨噬细胞在受损心肌的浸润基本一致,同时,在低灌注区域,11C-蛋氨酸的累积往往更高。另一方面,纳米材料在巨噬细胞的分子成像中也得到证明,以磁性氧化铁纳米颗粒(MNPs)为例,心肌梗死区域的巨噬细胞能够吞噬MNPs,在MRI的T2加权像中显示为低信号,因而可以用于巨噬细胞成像。

综上所述,由于巨噬细胞浸润与心肌损伤和重构密切相关,如能通过分子成像准确无创地监测心梗后心脏巨噬细胞的数量和活化,有助于对患者进行精准评估、指导个体化治疗和预后判断。

2.B淋巴细胞

B淋巴细胞在心梗区域浸润积聚的高峰发生在心梗后第5天,其通过分泌CCL2与CCL7招募单核细胞至心脏组织发挥其促炎作用,促进心肌

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